Su recorrido político empezó a tomar forma en 1973. Ese año tuvo un doble desafío: fue elegido senador en la primera elección que hubo ese año. Al renunciar Héctor José Cámpora a la presidencia, se volvió a votar y de la Rúa fue candidato a vicepresidente en la fórmula radical encabezada por Ricardo Balbín. En frente estuvo, Juan Domingo Perón, que se impuso.

Su figura empezó a tener mucho peso dentro del radicalismo tras la vuelta de la democracia. Fue uno de los dirigentes políticos más importantes del ala conservadora y de centro de la UCR. En 1983 fue a una interna con Raúl Alfonsín, que arrasó y se convirtió en el primer presidente de la democracia.

Durante toda la etapa alfonsinista y parte del menemismo, de la Rúa tuvo una fuerte presencia en el Congreso, ya que fue elegido dos veces senador y una diputado.

Pero su carrera política dio un giro contundente cuando en 1996 hubo que elegir por primera vez a un jefe de Gobierno porteño en las urnas. Hasta ese momento, el funcionario era puesto por el presidente, pero con la reforma constitucional la Ciudad adquirió autonomía.

De la Rúa asumió la jefatura de Gobierno con la mente en las elecciones nacionales. En ese momento era uno de los dirigentes radicales con mejor imagen y, entonces, empezó a escalar en las preferencias de la UCR. A su vez, su fuerza política construyó una alianza con sectores progresistas integrados en el Frepaso. Esta fuerza llevó como fórmula presidencial a De la Rúa y Carlos "Chacho" Álvarez, a quien derrotó en una interna histórica.

El 10 de diciembre de 1999 De la Rúa se convirtió en el tercer mandatario elegido tras la dictadura y sucedió a Carlos Menem. Durante su gestión hubo una crisis social sin precedentes que disparó los números de la pobreza, la recesión y la desocupación.

Atado al plan de convertibilidad, en el que un peso valía un dólar, el gobierno de la Alianza naufragó entre un fuerte ajuste fiscal y una reducción sustancial del presupuesto público. Nada funcionó para frenar la crisis, que contó con el traspié político de la renuncia de "Chacho" Álvarez. Ni siquiera que haya nombrado como ministro de Economía al creador del uno a uno. Convocar a Domingo Cavallo fue la última decisión política que tomó de la Rúa durante su presidencia. El resultado fue una confiscación de los ahorros en los bancos que desembocó en masivos cacerolazos que exigían su renuncia.

El 20 de diciembre de 2001 fue el último día de de la Rúa como presidente. Salió de la Casa Rosada en el helicóptero presidencial, en el medio de saqueos a supermercados y un estallido social gigantesco. La represión se cobró la vida de 38 personas.

Desde que dejó la primera magistratura, de la Rúa no intervino en política. Invitado a algunas charlas, entrevistas y ocasionales visitas sociales, su figura desapareció de los primeros planos.